Les petits états italiens avaient fait intervenir dans leurs querelles les grands pays voisins, ce qui
eut pour conséquences une série de guerres qui ravagèrent la péninsule. Sous Charles VIII et Louis XII la France avait conquis puis ensuite perdu le royaume de Naples et le Milanais. Mais la bataille bien connue de Marignan en 1515 avait permis de
réoccuper le Milanais. Le royaume de Naples, lui, restait espagnol.
Derrière les guerres d'Italie un nouveau conflit dont l'enjeu est bien plus important vient ensanglanter
l'Europe. L'existence de la France est mise en péril par le puissant Charles Quint (Charles de Habsbourg). François 1er a 24 ans en 1519. Il se dispute la primauté de l'Europe avec Charles de Habsbourg qui a, lui, 19 ans. Ce
dernier est fils de Philippe le Beau, héritier de Maximilien d'Autriche et de Marie de Bourgogne, fille du Téméraire. Sa mère, Jeanne la folle, est fille des rois catholiques. Charles possède
donc l'Autriche, l'Alsace, la Franche-comté, les Pays bas, l'Espagne, Naples, la Sicile, et une partie de l'Allemagne du sud. Toutefois, il abandonna ses domaines autrichiens à son frère cadet,
Ferdinand. L'ambitieux Charles Quint convoitait la Bourgogne prise par Louis
XI à sa grand-mère. Bien que François 1er ait un peuple tout dévoué et d'importantes ressources, il dut sans cesse négocier et manquera souvent d'argent, se trouvant par le
fait sous la dépendance des banquiers.
A la mort de Maximilien en 1519 les 2 princes convoitent la couronne impériale. Le vainqueur obtiendra
l'autorité suprême. Ils cherchent l'appui du roi d'Angleterre, c'est Charles Quint qui l'emportera, tout comme le soutien de l'Allemagne. Il assiège Mézières défendue par Bayard qui sera tué et
le Milanais perdu. François 1er réussit à le reconquérir mais il est fait prisonnier devant Pavie et sera captif un an durant à Madrid. La liberté lui est rendue après la signature
du traité de janvier 1526 où il renonce à toute possession en Italie, à la suzeraineté sur la Flandre et l'Artois, et il promet de restituer la Bourgogne à Charles Quint. Cette promesse ne sera
pas tenue, les français s'y refusent. Et la guerre recommence.
La guerre prendra fin à Cateau-Cambrésis en 1559, les 2 adversaires étant las de ce conflit sans fin
avec de grosses difficultés financières. La France restitue les possessions du duc de Savoie, sauf 5 forteresses de façon provisoire, garde Calais pendant 8 ans pouvant ensuite l'acheter. La
France renonce à l'Italie dominée par les espagnols.
Pour sceller cette paix Philippe II épouse Elisabeth de France, fille de Henri II, et le duc de Savoie la fille de François 1er, Marguerite.
C'est pendant ces noces qu'Henri II perdit la vie lors d'un accident de tournoi.
Charles Quint
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