Buffalo Bill commença sa carrière comme cavalier du pony express. D'avril 1860 à octobre 1861, le pony express assura un service postal rapide dans le Missouri, de St Joseph à Sacramento. Ce service fut mis en place par la compagnie "Russel, Majors and Waddell", spécialisée dans les voyages en diligence et le transport de marchandises.

Le tarif des lettres est de 5 dollars pour 14 grammes. Elles sont transportées dans des sacs de cuir fixées aux 4 coins d'une selle spéciale appelée "mochila". On choisit des cavaliers émérites, des hommes de petite taille ou des jeunes gens, en général de 16 à 22 ans, pour monter des chevaux rapides que l'on changeait 6 à 8 fois par trajet régulier. La piste fait 3145 kms avec des relais tous les 10 à 30kms et des auberges tous les 120 à 160kms..

Mais ce service postal qui traverse tout l'ouest des Etats Unis coûte cher et d'autres convoyeurs comme John Butterfield sont une dure concurrence. Le 24 octobre 1861, le pony express cesse ses activités après avoir fait faire à ses cavaliers (environ 400) l'équivalent de 24 fois le tour de la terre en 308 trajets.